氯胺酮(K粉)药理作用和毒理作用
[摘要]近年来氯胺酮(K粉)的应用日益广泛，临床上常用来麻醉、镇痛、抗炎等，在医疗事业中发挥了极大的作用。但氯胺酮(K粉)在临床应用中的副作用以及娱乐场所滥用所致的毒副作用如致精神分裂、致幻和降低认知、学习、记忆功能等越来越引起人们的关注，本文将对氯胺酮(K粉)的药理和毒理作用作一阐述。
[关键词]氯胺酮(K粉)；毒理作用；药理作用
氯胺酮(K粉)(Ketamine)又称开他敏，是苯环己哌啶(N-l-phenycyclhexy -piperidine，PCP)的衍生物，属N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D -aspatare，NMDA)受体拮抗剂，是一种非巴比妥类静脉全麻药。NMDA受体是谷氨酸受体类的一种，是与离子通道相结合的具有兴奋特性的受体．这种兴奋特性涉及全身麻醉、镇痛以及神经毒性的机制等。
1、 氯胺酮(K粉)的药理作用
1.1 氯胺酮(K粉)的麻醉作用
氯胺酮(K粉)的麻醉特点是痛觉消失．意识模糊而不是完全丧失．对周围环境的刺激反应迟钝，感觉与环境分离，呈一种意识和感觉分离状态，称为“分离性麻醉(dis-sociatire anesthesia)”，其原因为氯胺酮(K粉)对丘脑一新皮质系统有抑制作用，而对丘脑和边缘系统则有兴奋作用。此外由于氯胺酮(K粉)不但无肌肉松驰作用，反而会出现由于肌张力增加造成的肌肉强直或木僵状态，故也称为“木僵状麻醉”。临床上氯胺酮(K粉)主要用于全身麻醉．它的优点在于不影响交感神经系统的功能．有利于维持血压，也较少影响呼吸系统，因此手术中如果没有条件实施气管插管和机械通气，氯胺酮(K粉)便是首选的麻醉药。氯胺酮(K粉)产生麻醉作用主要是抑制兴奋性神经递质以及与NMDA受体相互作用阻滞兴奋性神经递质的传递而发挥全麻作用。
1.2氯胺酮(K粉)的镇痛作用
氯胺酮(K粉)可消除伤害性感受器的超敏反应．增强阿片药对神经损害性疼痛的镇痛作用。感觉中枢对外周伤害性刺激反应性的增高，明显减低患者在苏醒期和术后的疼痛并减少患者对镇痛药物的需求。氯胺酮(K粉)能够缓解术后痛，抑制或减轻伤口的痛觉过敏和超敏，同时还具有预防性作用，即术后急性期使用可以减低慢性痛的发生率。氯胺酮(K粉)产生镇痛效应的机制主要是阻滞脊髓网状结构束对痛觉的传人信号，抑制丘脑一新皮层系统，选择性地阻断痛觉，因此，其镇痛效应主要与阻滞痛觉的情绪成分有关，而对身体感觉成分的影响较小。氯胺酮(K粉)是由于与阿片受体结合而产生镇痛效应或者与其拮抗兴奋性氨基酸与NMDA受体结合有关，从而抑制了兴奋性突触后电位的产生和伤害性刺激的传人。
1.3氯胺酮(K粉)的抗炎作用
氯胺酮(K粉)对过度炎性反应过程的促炎性因子TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8有抑制作用并且刺激淋巴细胞产生IL-4、IL-10等主要抗炎性介质。全身性炎性反应综合征(SIRS)的动物模型证明．NF-KB激活是炎性反应的最初步骤。NF-KB是转录多种基因时所必需的诱导型转录因子，包括促炎细胞因子TNF-a以及IL-6、IL-8的编码。王海云等发现氯胺酮(K粉)在炎症反应中抑制内皮细胞的活化和细胞内部NF-KB的易位活化。有研究发现，氯胺酮(K粉)静脉注射均能抑制IPS诱导的小鼠脑细胞NF-KB表达升高。说明氯胺酮(K粉)可能在转录水平抑制炎性反应的进行。
有学者观察氯胺酮(K粉)在内毒素休克鼠中对TNFa的影响时发现，氯胺酮(K粉)能降低TNF-a活性。氯胺酮(K粉)也具有直接抑制内毒素诱导的IL-6、IL-8的分泌作用。另外，有研究发现在离体研究中发现氯胺酮(K粉)介导未受刺激的淋巴细胞产生IL-4、IL-10等抗炎性介质。抑制单核细胞等产生的TNFα、IL-1、IL-6、IL-8，减少巨噬细胞的抗原提呈。据报道氯胺酮(K粉)通过抑制谷氨酸和NMDA调节的兴奋突触传递减少NO的产生．或抑制NOS．减少NO产生,NO也是造成组织损伤和炎性反应的重要因子之一。通过抑制NO．起到抗炎的作用。
1.4氯胺酮(K粉)的神经元保护作用
氯胺酮(K粉)能减少冷冻伤后海马区神经元的丧失，有利于颅脑损伤后神经功能的恢复，对颅脑损伤有一定的治疗作用。在大鼠缺血性损伤中，氯胺酮(K粉)作为非竞争性的NMDA受体阻断剂，可以抑制细胞色素c和前半胱天冬酶3的表达，减少神经元的凋亡。氯胺酮(K粉)不但通过阻断NMDA受体，而且可能通过激活I通道而对缺氧神经元发挥保护作用。
2、氯胺酮(K粉)的毒理作用
氯胺酮(K粉)的毒副作用主要有精神、神经系统方面、认知学习记忆功能方面等，且与剂量呈正比。氯胺酮(K粉)对精神、神经方面的影响表现为鲜明的梦幻觉、错觉、分离状态或分裂症，定向障碍、认知障碍、易激惹行为、肌张力增加和颤抖等。这些毒副作用可发生于给药后，亦可发生于术后恢复期。另外，氯胺酮(K粉)可造成记忆缺失、认知功能损害。
2.1 氯胺酮(K粉)对认知学习记忆功能的影响
氯胺酮(K粉)是常用的静脉麻醉药，是熟知的NMDA受体非竞争性阻断剂．有研究表明NMDA受体与记忆有关，氯胺酮(K粉)可能通过阻断谷氨酸能神经通路而引起记忆损害．但与外显记忆有关而对内隐记忆作用不明显。目前认为全身麻醉药大多可通过不同的机制对学习记忆功能产生广泛而多样的作用,NMDA受体与神经元突触可塑性密切相关，长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)为突触可塑性的两个重要模式．被公认为学习记忆的神经细胞学基础。而NMDA受体和烟碱受体对LTP的产生、维持和学习记忆功能至关重要，海马结构是学习记忆有关的重要脑区，海马上的NMDA受体对于介导学习记忆过程的LTP效应的产生和维持有着重要的作用．氯胺酮(K粉)能阻断各种刺激后产生的LTP效应，从而干扰学习记忆过程：有研究证实健康志愿者服用氯胺酮(K粉)后，会产生记忆及认知和注意力损害。一些研究表明，多次大剂量或长期反复小剂量注射后均可引起发育早期的大鼠出现空间学习和记忆的损害．氯胺酮(K粉)对幼龄大鼠空间学习记忆功能影响的关系，氯胺酮(K粉)可降低新生大鼠认知功能，可能与上调海马NMDAR2、转运体GLAST、NR2A、NR2B表达有关。氯胺酮(K粉)和D-半乳糖分别可致大鼠记忆功能明显下降和海马CA1区锥体细胞减少，并可见嗜神经细胞现象和胶质细胞小结。氯胺酮(K粉)会导致成年鼠对味觉厌恶的遗忘，说明氯胺酮(K粉)损伤了动物的记忆功能。
2.2氯胺酮(K粉)的致幻、致精神分裂作用
有研究表明．靶控输注低于麻醉剂量的氯胺酮(K粉)镇痛时可出现较明显的致幻作用。曾有类似表现的报道，临床上有小儿术后在麻醉苏醒期内发生躁动，躁动表现为苏醒期大声喊叫，四肢乱舞，躯干不停摆动，企图挣扎起床等不自主的运动．个别患儿可出现抽搐和惊厥。临床观察也发现，有的人在服用氯胺酮(K粉)后出现听幻觉和明显的被害妄想，幻听等。单纯使用氯胺酮(K粉)麻醉的患者常会出现类似精神分裂症的精神症状，如幻觉、谵妄、恶梦等，表现在认知方面的损害和行为异常。非法使用氯胺酮(K粉)者常出现各种精神障碍，常见的精神病性症状是幻听、被害妄想、易激惹、兴奋和行为异常等，与分裂症的表现相似。这主要与其“拟精神病药”的药理特性有关．部分患者出现内感性不适和内脏幻觉．这可能是氯胺酮(K粉)精神病性障碍的特点之一．机理可能与其独特的“分离性麻醉”和产生“分离性幻觉”药理效应有关。
2.3对神经系统的毒性作用
氯胺酮(K粉)对大脑皮层和脑干的影响表现为对大脑皮层广泛地抑制．对第1躯体感觉区和第2躯体感觉区并无特异性的抑制。有研究表明NMDA受体拮抗剂在不同动物体内均能产生神经毒性．可推测氯胺酮(K粉)的中枢抑制作用可能与其抑制脑内ATP酶活性有关．长期反复使用氯胺酮(K粉)者背外侧额前皮质区多巴胺Dl受体发生增量调节．这提示长期的NMDA受体拮抗剂使前额叶功能被选择性地损害。NMDA受体拮抗剂通过影响大脑内兴奋性或抑制性神经递质的表达水平、多种不同的信号通路以及氧化应激作用产生神经毒性，导致细胞凋亡或死亡。NMDA受体功能受到其拮抗剂的拮抗，导致中枢神经系统特定区域各种重要递质的水平异常f主要是单胺类神经递质和氨基酸类神经递质），这些神经递质之间稳态的失衡，综合的表现就是对某些大脑特定区域的刺激增强，导致神经元损伤。NMDA受体非竞争性拮抗剂对神经递质和细胞信号通路的影响最终也会导致氧化应激反应，因此可以说氯胺酮(K粉)诱导的神经毒性的最终通路之一就是增加了氧自由基的水平．进而对特定位置的神经元产生氧化应激作用，导致神经元损伤。在脑发育的关键期短暂的使用NMDA拮抗剂可诱发新生鼠多个重要脑区大量神经元发生凋亡．并可对成年期的行为学和认知功能产生重大的影响。氯胺酮(K粉)在一定的浓度范围内可明显地诱导大鼠胎鼠海马神经元凋亡，并与剂量有关,Bc12及Bax蛋白表达的改变可能与氯胺酮(K粉)诱导大鼠胎鼠海马神经元凋亡的机制有关。对生后7d的大鼠每隔90 min经皮下注射20 mg/kg的氯胺酮(K粉)可诱发海马、下丘脑等多个重要脑区大量的神经元引起凋亡。生后7d的大鼠经皮下注射单次剂量的氯胺酮(K粉)不会引起神经元凋亡，而重复的氯胺酮(K粉)却明显地增加了细胞凋亡．这提示了氯胺酮(K粉)诱导的神经元凋亡和作用时间有密切的关系。大剂量长时间氯胺酮(K粉)麻醉导致脑血管周围神经胶质细胞水肿，脑组织充血，使颅内压增高，造成脑缺血，缺氧、脑水肿。
2.4氯胺酮(K粉)对染色体的损伤作用
随着细胞遗传学技术应用范围的扩大，氯胺酮(K粉)对遗传物质的损伤作用已引起人们的重视和关注．氯胺酮(K粉)常被用于临床麻醉，有学者曾采用姐妹染色体单体互换(SCE)技术对氯胺酮(K粉)的细胞诱变作用进行了检测．结果发现它能诱发离体人体外周血淋巴细胞SCE频率增高。并以微核和染色体畸变二项指标，观察了两种不同剂量的氯胺酮(K粉)对活体小鼠骨髓细胞的诱变作用．发现氯胺酮(K粉)能使小鼠骨髓细胞染色体畸变率和微核率明显高于对照组。虽然还不能确定氯胺酮(K粉)是致突变的有效因子和致突变物，但氯胺酮(K粉)对染色体的损伤作用是肯定的．由于氯胺酮(K粉)“娱乐性使用”(frecreational use)的人群里有很多是育龄期妇女，因此氯胺酮(K粉)滥用对子代的影响是不容忽视的。
3、结 语
目前氯胺酮(K粉)在临床上应用的范围越来越广．但很多资料却显示氯胺酮(K粉)对机体一方面起到保护作用，一方面又可能通响大脑内兴奋性或抑制性神经递质的表达水平、多种不同的信号通路以及氧化应激作用产生神经毒性．导致细胞凋亡或死亡。并且随着娱乐事业的越来越发达，“娱乐性使用”氯胺酮(K粉)的问题日益严重．氯胺酮(K粉)滥用所致的毒性作用不容忽视。本文从氯胺酮(K粉)的药理作用、毒理作用以及涉及到的神经递质来阐述可能的作用机制，希望能为氯胺酮(K粉)在临床上的应用给些提示，为遏制氯胺酮(K粉)的滥用提供相关的一些资料。
氯胺酮(K粉)药理作用和毒理作用
[摘要]近年来氯胺酮(K粉)的应用日益广泛，临床上常用来麻醉、镇痛、抗炎等，在医疗事业中发挥了极大的作用。但氯胺酮(K粉)在临床应用中的副作用以及娱乐场所滥用所致的毒副作用如致精神分裂、致幻和降低认知、学习、记忆功能等越来越引起人们的关注，本文将对氯胺酮(K粉)的药理和毒理作用作一阐述。
[关键词]氯胺酮(K粉)；毒理作用；药理作用
氯胺酮(K粉)(Ketamine)又称开他敏，是苯环己哌啶(N-l-phenycyclhexy -piperidine，PCP)的衍生物，属N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D -aspatare，NMDA)受体拮抗剂，是一种非巴比妥类静脉全麻药。NMDA受体是谷氨酸受体类的一种，是与离子通道相结合的具有兴奋特性的受体．这种兴奋特性涉及全身麻醉、镇痛以及神经毒性的机制等。
1、 氯胺酮(K粉)的药理作用
1.1 氯胺酮(K粉)的麻醉作用
氯胺酮(K粉)的麻醉特点是痛觉消失．意识模糊而不是完全丧失．对周围环境的刺激反应迟钝，感觉与环境分离，呈一种意识和感觉分离状态，称为“分离性麻醉(dis-sociatire anesthesia)”，其原因为氯胺酮(K粉)对丘脑一新皮质系统有抑制作用，而对丘脑和边缘系统则有兴奋作用。此外由于氯胺酮(K粉)不但无肌肉松驰作用，反而会出现由于肌张力增加造成的肌肉强直或木僵状态，故也称为“木僵状麻醉”。临床上氯胺酮(K粉)主要用于全身麻醉．它的优点在于不影响交感神经系统的功能．有利于维持血压，也较少影响呼吸系统，因此手术中如果没有条件实施气管插管和机械通气，氯胺酮(K粉)便是首选的麻醉药。氯胺酮(K粉)产生麻醉作用主要是抑制兴奋性神经递质以及与NMDA受体相互作用阻滞兴奋性神经递质的传递而发挥全麻作用。
1.2氯胺酮(K粉)的镇痛作用
氯胺酮(K粉)可消除伤害性感受器的超敏反应．增强阿片药对神经损害性疼痛的镇痛作用。感觉中枢对外周伤害性刺激反应性的增高，明显减低患者在苏醒期和术后的疼痛并减少患者对镇痛药物的需求。氯胺酮(K粉)能够缓解术后痛，抑制或减轻伤口的痛觉过敏和超敏，同时还具有预防性作用，即术后急性期使用可以减低慢性痛的发生率。氯胺酮(K粉)产生镇痛效应的机制主要是阻滞脊髓网状结构束对痛觉的传人信号，抑制丘脑一新皮层系统，选择性地阻断痛觉，因此，其镇痛效应主要与阻滞痛觉的情绪成分有关，而对身体感觉成分的影响较小。氯胺酮(K粉)是由于与阿片受体结合而产生镇痛效应或者与其拮抗兴奋性氨基酸与NMDA受体结合有关，从而抑制了兴奋性突触后电位的产生和伤害性刺激的传人。
1.3氯胺酮(K粉)的抗炎作用
氯胺酮(K粉)对过度炎性反应过程的促炎性因子TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8有抑制作用并且刺激淋巴细胞产生IL-4、IL-10等主要抗炎性介质。全身性炎性反应综合征(SIRS)的动物模型证明．NF-KB激活是炎性反应的最初步骤。NF-KB是转录多种基因时所必需的诱导型转录因子，包括促炎细胞因子TNF-a以及IL-6、IL-8的编码。王海云等发现氯胺酮(K粉)在炎症反应中抑制内皮细胞的活化和细胞内部NF-KB的易位活化。有研究发现，氯胺酮(K粉)静脉注射均能抑制IPS诱导的小鼠脑细胞NF-KB表达升高。说明氯胺酮(K粉)可能在转录水平抑制炎性反应的进行。
有学者观察氯胺酮(K粉)在内毒素休克鼠中对TNFa的影响时发现，氯胺酮(K粉)能降低TNF-a活性。氯胺酮(K粉)也具有直接抑制内毒素诱导的IL-6、IL-8的分泌作用。另外，有研究发现在离体研究中发现氯胺酮(K粉)介导未受刺激的淋巴细胞产生IL-4、IL-10等抗炎性介质。抑制单核细胞等产生的TNFα、IL-1、IL-6、IL-8，减少巨噬细胞的抗原提呈。据报道氯胺酮(K粉)通过抑制谷氨酸和NMDA调节的兴奋突触传递减少NO的产生．或抑制NOS．减少NO产生,NO也是造成组织损伤和炎性反应的重要因子之一。通过抑制NO．起到抗炎的作用。
1.4氯胺酮(K粉)的神经元保护作用
氯胺酮(K粉)能减少冷冻伤后海马区神经元的丧失，有利于颅脑损伤后神经功能的恢复，对颅脑损伤有一定的治疗作用。在大鼠缺血性损伤中，氯胺酮(K粉)作为非竞争性的NMDA受体阻断剂，可以抑制细胞色素c和前半胱天冬酶3的表达，减少神经元的凋亡。氯胺酮(K粉)不但通过阻断NMDA受体，而且可能通过激活I通道而对缺氧神经元发挥保护作用。
2、氯胺酮(K粉)的毒理作用
氯胺酮(K粉)的毒副作用主要有精神、神经系统方面、认知学习记忆功能方面等，且与剂量呈正比。氯胺酮(K粉)对精神、神经方面的影响表现为鲜明的梦幻觉、错觉、分离状态或分裂症，定向障碍、认知障碍、易激惹行为、肌张力增加和颤抖等。这些毒副作用可发生于给药后，亦可发生于术后恢复期。另外，氯胺酮(K粉)可造成记忆缺失、认知功能损害。
