海洛因对大鼠胚胎发育的影响

摘要：为探讨海洛因对大鼠胚胎发育的影响.研究雌性Ｗｉｓｔａｒ大鼠受孕后的不同时间给予不同
剂量的海洛因，于妊娠第２０天，剖腹观察胚胎发育的情况.结果表明：给予海洛因２０ｍｇ／ｋｇ组胎鼠
中脑导水管和左右脑室增宽，大脑半球、腰椎骨、肋骨、肢掌骨发育不全，胎鼠侧脑室扩大、大脑皮质、
颞叶、双侧被盖区及结合臂发育不全，枕骨缺如，脑膨出，椎骨裂开，肋骨骨化不全，四肢远端骨未骨
化；３０ｍｇ／ｋｇ组未见胚胎形成.结果表明：海洛因对大鼠胚胎脑及骨骼发育有明显的毒性作用，致畸
程度随给药剂量增加而增大.

阿片类物质滥用已成为严重危及人类健康并为
全球所关注的公共卫生问题，其中海洛因滥用最为
突出.近年来，吸食海洛因的人群不但年龄逐年减
小，大多是１５～３０岁的青少年，而且女性吸毒人数
呈上升趋势［１，２］，约占全部吸毒者的２０％～３０％，她
们多为育龄妇女或将要进入育龄期的妇女，其平均年龄集中在育龄期范围.海洛因在引起母体损伤的
同时，可迅速通过胎盘屏障和胚胎血脑屏障，对胎儿
产生直接的影响.目前，海洛因对成熟个体作用的流
行病学、影像学以及基于动物的研究资料较为丰富，
在细胞学上也取得了一定的研究成果，但对海洛因
发育毒性的研究目前报道较少.我们在前期研究的
基础上，以Ｗｉｓｔａｒ孕鼠为实验对象，建立海洛因孕
鼠模型，在大鼠胚胎发育的不同时期给予海洛因，观
察对胎鼠发育的影响.以期为海洛因戒治、康复以及
优生优育提供科学依据.

１实验部分

１.１药品、试剂
海洛因（甘肃省公安厅提供），用蒸馏水配成
２０ｇ／Ｌ原液，４℃保存，使用时用生理盐水稀释成所
需浓度；茜素红（购于北京中生瑞泰科技有限公司）.

１.２实验动物
健康性成熟未育Ｗｉｓｔａｒ大鼠９０只（♀６０只，
♂３０只），体重２２０～２３０ｇ，购于甘肃省中医学院科
研实验中心，动物质量许可证号：ＳＣＸＫ （甘）２０１１－
０００１.

１.３实验方法

（１）孕鼠培育将大鼠在实验室饲养适应环境
７天，按♀∶♂＝２∶１同笼饲养，室温１８～２３℃，安
静.合笼后次日早晨作阴道精子涂片检测，有精子者
为已交配，当日作为“受孕”零天.将检出的“孕鼠”按
照妊娠时间随机分为４组（每组１２只）.Ａ 组：妊娠
第７～９天，肌肉注射海洛因；Ｂ 组：妊娠第１０～
１２天肌肉注射海洛因；Ｃ组：妊娠第１３～１５天肌肉
注射海洛因；Ｄ组：妊娠第７～１５天肌肉注射等量的
生理盐水.每组又分为１０ ｍｇ／ｋｇ、２０ ｍｇ／ｋｇ、
３０ｍｇ／ｋｇ体重３个剂量组，每天肌肉各注射海洛因
一次，对照组给予等剂量生理盐水.

（２）胎鼠发育的观察妊娠第２０天用乙醚麻
醉动物，剖腹全切取子宫检查吸收胎、早死胎、晚死
胎及活胎数，并对胎鼠进行体表形态检查；每胎取２
只活胎仔用Ｂｏｕｉｎｓ液固定，用于检查脑组织结构.

（３）透明骨骼标本制作每胎取２只活胎仔放
入９５％的乙醇中固定２～３周，取出胎仔用流水冲
洗后放入２０ｇ／Ｌ的氢氧化钾溶液内（５倍于胎仔体
积）８～７２ｈ，透明后放入茜素红应用液中染色６～
４８ｈ，每天轻摇１～２次至头骨染红为宜.取出胎仔
放入透明液Ａ（甘油２００ｍＬ、氢氧化钾１０ｇ、蒸馏水
７９０ｍＬ）中１～２天，再放入透明液Ｂ（甘油与蒸馏水
等量混合）中２～３天，待骨骼染红而软组织基本褪
色将标本放入小平皿中，在体视显微镜下检查骨骼
发育情况.

２实验结果

２.１海洛因对胚胎发育的影响
妊娠第２０天，剖腹全切取子宫，对胚胎进行体
表检查，结果见表１.

表１海洛因对大鼠胚胎发育的影响

 

２.２海洛因对形态发育的影响

胚胎检查发现，１０ｍｇ／ｋｇ组体表及四肢未见明
显畸形；２０ｍｇ／ｋｇ组出现多指（右后肢多２指）１
例，脐疝１例，卷尾１例，双侧耳发育不全１例，腹裂
１例，脊柱侧弯２例，无耳２例，眼球突出１例，颜面
裂１例，下颚裂１例，枕骨裂脑膨出２例；３０ｍｇ／ｋｇ
组孕鼠，未见成形胚胎.

２.３海洛因对胚胎脑发育的影响

胚胎检查发现，１０ｍｇ／ｋｇ组胚胎脑未见明显畸
形；２０ｍｇ／ｋｇ组胎鼠中脑导水管和左右脑室增宽，
大脑半球发育不全，胎鼠侧脑室扩大，大脑皮质、颞
叶、双侧被盖区及结合臂发育不全；３０ｍｇ／ｋｇ组孕
鼠，未见成形胚胎.

２.４海洛因对胚胎骨骼发育的影响

胚胎检查发现，１０ｍｇ／ｋｇ组胚胎骨骼未见明显
畸形；２０ｍｇ／ｋｇ组胎鼠３对肋骨骨化不全合并歪
曲，腰椎骨发育不完全，左侧前肢掌骨未骨化，右侧
下６根肋骨骨化不完全、断裂，尾骨与骶骨脱离，胎
鼠枕骨发育不全，椎骨裂开，肋骨骨化不完全、断裂、
与椎骨脱离，四肢远端骨未骨化；３０ｍｇ／ｋｇ组孕鼠，
未见成形胚胎.

３结论

临床研究表明：孕妇吸毒１ｈ后，即可在胎儿体
内测出有海洛因（代谢产物吗啡）存在.进入胎儿体
内的海洛因由于脂溶性的特点，大部分会进入神经
系统，贮存在脑组织中.海洛因直接作用于胎儿的脑
神经元，导致胚胎中枢神经系统５０％～８０％的神经
元发生凋亡［３］，中枢神经系统发育迟滞，子代出现认
知和语言功能障碍，在社会交往中无法有效自我控
制，无法接受和完成正常的教育［４，５］.吸毒成瘾的孕
妇怀孕４～６个月时即可发现胎儿发育迟缓，容易早
产，严重时可引起遗传基因突变，造成怪胎、畸胎、死
胎.娩出的新生儿５０％是低体重儿（出生时体重＜
２５００ｇ）.

大量的研究证实海洛因滥用导致神经病
理学的改变，在许多因海洛因滥用死亡病例中，可见
缺血性神经改变、脑水肿及淤血.在静脉注射海洛因
的人员中，可见大脑两边对称性缺血性损伤坏死，部
分可见神经元密度减低.海绵状脑白质病可见海洛
因加热后吸食的人员，在灰质海马或蒲肯野氏细胞
层见神经细胞的减少［６］.这些神经的损伤机制被认
为是长时间的海洛因作用导致呼吸抑制缺氧造成
的，以及与海洛因产生的并发症，如脉管炎、血栓、败
血症、血压过低等原因造成的［７］，同时与神经内分泌
系统损伤有关［８］.

在大鼠胚胎发育的不同时间给予不同剂量的海
洛因，胚胎发育第２０天解剖出胎鼠，发现给予孕鼠
３０ｍｇ／ｋｇ体重组海洛因后，虽有着床但未见成形胚
胎.１０ｍｇ／ｋｇ体重组的活胎数与对照组相比无明显
差异；其他给药组活胎数随着给药剂量增高而下降，
致畸率则上升.同样与对照组相比１０ｍｇ／ｋｇ体重
组胎鼠体表、四肢、骨骼和脑形态未见明显畸形；
２０ｍｇ／ｋｇ体重组胎鼠枕骨缺如，脑膨出，椎骨裂开，
侧脑室扩大、大脑皮质、颞叶、双侧被盖区及结合臂
发育不全，中脑导水管和左右脑室增宽，大脑半球、
腰椎骨、肋骨、肢掌骨发育不全，四肢远端骨未骨化.
实验表明，海洛因对大鼠胚胎发育尤其是胚胎脑和
骨骼发育具有明显的毒性作用.而且不同剂量海洛
因对胎鼠的成活率、致畸率、外观畸形、骨骼和脑部
畸形均有不同程度的作用，并随剂量增高使致畸率
与致畸强度增大.

结果显示，海洛因对胚胎发育有明显的毒性作
用，其毒性随给药浓度增大和给药时间的提前而
增强.